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CENTRO MODENESE PER LO STUDIO DEI TUMORI FAMILIARI DELLA MAMMELLA E DELL'OVAIO
Il Centro per lo Studio dei Tumori Familiari della Mammella e dell'Ovaio di Modena è nato nei primi anni '90 con il fine di identificare soggetti a rischio eredo-familiare di neoplasie mammarie ed ovariche e di impostare piani mirati di prevenzione e sorveglianza. La prima fase del lavoro si è focalizzata sulla messa a punto di criteri operativi per la classificazione delle famiglie secondo la probabilità, valutata su base clinico-epidemiologica, di predisposizione ereditaria alle neoplasie (cosiddetti criteri di Modena) e sulla definizione di programmi di sorveglianza clinico-strumentale di intensità graduata secondo il rischio familiare.
Negli anni '94-'95, in seguito all'identificazione dei geni di suscettibilità ai tumori mammari ed ovarici BrCa1 e BrCa2, è stata introdotta l'analisi mutazionale di tali geni, con lo scopo di caratterizzare a livello molecolare l'eventuale suscettibilità ereditaria alle suddette neoplasie.
La possibilità, offerta dai test BrCa, di identificare una mutazione genetica predisponente al carcinoma mammario e/od ovarico in soggetti asintomatici ha accresciuto notevolmente le problematiche legate alla notificazione del rischio. Per questo motivo, particolare impulso è stato dato, negli ultimi anni, alla individuazione di un percorso di counselling oncogenetico atto a mettere i soggetti in grado di formulare decisioni informate e consapevoli sulle modalità per la valutazione e la gestione del proprio rischio, tenendo sotto controllo gli aspetti psicologici associati.
Grazie alla collaborazione tra molteplici figure professionali, attualmente il Centro è in grado di offrire un iter completo di identificazione, counselling e follow-up alle persone che vi accedono e di svolgere un'intensa attività di ricerca, necessaria al miglioramento nelle conoscenze in questo campo.
Il Cancro della Mammella (CM) rappresenta il tumore più frequente nella donna: nei Paesi industrializzati 1 donna su 8 sviluppa una neoplasia mammaria nell'arco della vita. Il Carcinoma dell'Ovaio (CO) colpisce circa il 2% delle donne nei paesi occidentali, dove, a causa della sua elevata letalità, rappresenta la principale causa di morte per neoplasia ginecologica.
In Emilia Romagna vengono diagnosticati circa 3050 nuovi casi di CM e 350 nuovi casi di CO ogni anno. Inoltre, ogni anno circa 880 donne muoiono per CM e 250 donne per CO. La familiarità è notoriamente uno dei maggiori fattori di rischio per entrambe le neoplasie, essendo ampiamente documentato in letteratura l'eccesso di rischio nelle familiari di primo grado di pazienti affette. Inoltre, in alcune famiglie con casi multipli di CM e/o CO, la distribuzione della malattia è fortemente suggestiva di una trasmissione ereditaria autosomica dominante (Lynch, 1990 e 1991; Anderson, 1993; Cannon-Albright, 1991). Lo studio di queste famiglie ha recentemente condotto all'identificazione dei geni di suscettibilità al CM BrCa1 e BrCa2 (Miki, 1994; Wooster, 1995), le cui mutazioni rendono ragione della maggior parte dei tumori ereditari della mammella e dell'ovaio. Più in dettaglio, in base agli studi di linkage, il BrCa1 risulta responsabile del 45% e il Brca2 del 35% dei tumori ereditari della mammella, per un totale di 80% (Easton, 1993 e 1995). Globalmente, le forme ereditarie costituirebbero il 7% dei casi totali di CM e il 10% di quelli di CO (Blackwood e Weber, 1998).
Stando a questi dati, ogni anno in Emilia Romagna si stimano circa 210 CM ereditari (di cui circa 170 imputabili ad alterazioni dei geni BrCa) e 35 CO ereditari. Inoltre, assumendo che la mortalità per CM/CO ereditario sia uguale a quella per CM/CO sporadico, poco meno di 100 decessi femminili sarebbero causati ogni anno da forme ereditarie di queste neoplasie.
Sebbene la presenza di una predisposizione ereditaria renda conto solamente di una piccola parte del carico totale di neoplasie della mammella e dell'ovaio, la possibilità di identificarla precocemente, prima che l'individuo sviluppi la malattia, rende l'argomento di grandissima rilevanza ai fini della prevenzione oncologica.

Identificazione delle forme ereditarie dei carcinomi della mammella e dell'ovaio

La presenza di una predisposizione ereditaria al CM e/o al CO in una famiglia deve essere sospettata quando si riscontrino le seguenti caratteristiche:
  • incidenza notevolmente più elevata rispetto all'attesa
  • presenza di neoplasie bilaterali
  • precoce età di insorgenza (£ 35 anni)
  • occorrenza di CM in maschi
  • associazione tra neoplasie della mammella e dell'ovaio (nella stessa paziente o nella stessa famiglia)
  • CM giovanile con caratteristiche fenotipiche aggressive (CDI, GIII, RE/RPg£10, Ki67>15)
  • carcinomi ovarici multipli
Ciononostante, non esistono criteri consolidati per l'individuazione univoca delle forme ereditarie. Nella definizione di Lynch, perché un CM sia definito Ereditario è necessario che almeno tre soggetti della famiglia siano affetti da CM, ad esempio un probando ed almeno altri due soggetti che siano parenti di primo o di secondo grado. Il CM è invece definito di tipo Familiare quando in una famiglia vi siano due o più soggetti di primo grado con CM in assenza di quei criteri che caratterizzano le forme francamente ereditarie (Lynch, 1988). In accordo con questa definizione, e sulla base dei criteri di Amsterdam per la definizione del carcinoma ereditario del colon-retto non associato a poliposi, il Gruppo di Studio Modenese sui Tumori Familiari della Mammella ha messo a punto dei criteri per distinguere, in base alle caratteristiche del pedigree, forme familiari, ereditarie e sospette ereditarie di CM (Federico, 1999).

In presenza di un sospetto clinico di CM/CO ereditario, l'analisi dei geni BrCa1 e BrCa2 può consentire la conferma, a livello molecolare, della predisposizione.
In ogni caso, il test va eseguito in prima istanza su un soggetto con storia personale di neoplasia: quando si identifica una mutazione predisponente, l'estensione del test genetico ai familiari permette di identificare i portatori dell'alterazione (circa il 50% dei componenti della famiglia), il cui rischio può essere, così, meglio definito. Lo studio dei gruppi familiari ha evidenziato un rapporto 1:4 tra soggetto affetto e donne sane potenzialmente a rischio, per le quali diviene di particolare rilevanza definire lo stato di portatore o non-portatore del difetto genetico. Infatti, i membri di una famiglia con mutazione nota che non hanno ereditato l'alterazione non presentano un rischio di CM e CO aumentato rispetto alla popolazione generale, a parità di altri fattori di rischio. Ciò significa che individui che sulla base della familiarità sarebbero stati considerati ad altissimo rischio e verosimilmente invitati ad una sorveglianza precoce ed intensiva, vengono riportati, grazie all'analisi genetica, ad un livello di rischio generico, con risparmio di indagini diagnostiche superflue e riduzione dell'ansia.

In base a queste considerazioni, ai circa 200 casi stimati di neoplasia associata a mutazioni BrCa incidenti ogni anno nel territorio regionale, corrisponderebbero circa 800 familiari asintomatiche; di queste, circa 400 sarebbero portatrici della stessa predisposizione genetica e quindi realmente ad elevato rischio di neoplasia.

In breve, attraverso una rete capillare di medici di base, oncologi, ginecologi e consultori, del territorio modenese ed anche extra-regionali, le donne con familiarità per carcinoma mammario e/od ovarico sono indirizzate al nostro centro per una prima consulenza, durante la quale si compila l'albero genealogico, si classifica la famiglia e si calcola il rischio della probanda, che può essere alto, moderato o lieve. Inoltre se sussistono particolari condizioni di rischio (giovane età di insorgenza della neoplasia, associazione tra tumore mammario ed ovarico, neoplasia mammaria maschile) si può proporre alla paziente già affetta di eseguire l'indagine per la ricerca di alterazioni genetiche predisponenti al carcinoma mammario e/od ovarico, dopo compilazione del consenso informato, a partire da prelievo di sangue. Contemporaneamente, ai familiari sani, si propone un programma di sorveglianza basato su visita senologica, ecografia mammaria e mammografia, e nelle famiglie con presenza di neoplasia ovarica, ecografia transvaginale e dosaggio del Ca.125. L'inizio della sorveglianza comincia a 25 anni e gli intervalli degli esami sono diversificati a seconda del tipo di rischio. Infine in caso di positività del test sul caso indice, si può proporre l'indagine anche ai familiari sani. La positività del test comporta un 60% di probabilità di sviluppare un carcinoma mammario ed un 30% di rischio di neoplasia ovarica. Per i carriers abbiamo attuato un programma di sorveglianza sperimentale, proposto dall'Istituto Superiore di Sanità, che prevede l'uso della Risonanza Magnetica della mammella annuale a partire dai 25 anni, per definire la sensibilità della metodica rispetto alla mammografia ed ecografia mammaria. Inoltre, nelle portatrici di mutazione in postmenopausa, abbiamo aderito ad uno studio di farmacoprevenzione con antiaromatasici.

Finora il nostro gruppo ha ricostruito 1106 alberi genealogici, individuando 614 famiglie a rischio. Attualmente presso il centro sono seguite 846 donne a rischio. Sono stati eseguiti 318 tests per BRCA1 e 75 per BRCA2. Mutazioni patogenetiche sono state individuate in 33 famiglie, 27 BrCa1 e 6 BrCa2. Nell'ambito di tali famiglie sono stati identificati 69 individui carriers, di cui 32 sani. L'attività di sorveglianza clinico-strumentale ha permesso di diagnosticare 31 casi di carcinoma della mammella, di cui due attraverso il programma sperimentale di screening con MRI. Il tasso di incidenza in questa popolazione è stato molto più alto rispetto alla popolazione generale (p<0.001). I decessi per progressione di malattia sono stati soltanto due, con una sopravvivenza a 5 anni del 93%.
La nostra attività è progredita negli anni grazie alla particolare attenzione mostrata dalle Aziende USL e Policlinico di Modena. Inoltre l'Università di Modena e Reggio Emilia e la Fondazione Cassa di Risparmio di Modena hanno contribuito alla creazione di un laboratorio di sequenziamento del genoma (LABGEN), ubicato presso gli Istituti Biologici, Sezione di Patologia Generale, diretto dal prof. Calandra.
Di rilievo i contributi finanziari ricevuti dal MURST nel 1999 e nel 2001 in veste anche di Coordinatori nazionali, e quelli della Fondazione Cassa di Risparmio di Modena ricevuti nel 2000 e nel 2001.

Da 5 anni il nostro Centro partecipa all' "Italian Consortium for the Hereditary Breast and Ovarian Cancer", progetto di ricerca quinquennale finanziato dall' AIRC e di recente è entrato a far parte anche del consorzio europeo "Breast Cancer Linkage Consortium".
Nel 2000 abbiamo ricevuto un finanziamento dall'Istituto Superiore di Sanità per la "Valutazione cooperativa multicentrica di tecniche di Mammografia a Risonanza Magnetica e di imaging convenzionale nella diagnosi precoce di tumori mammari in soggetti a rischio genetico"
Nel 2001 abbiamo inoltre ricevuto un finanziamento sul progetto interregionale denominato "Screening, counselling genetico e sorveglianza nei tumori eredo-familiari. Sperimentazione interregionale" finanziato dal Ministero della Sanità.
Grazie anche alle nostre attività, il Policlinico di Modena è stato riconosciuto come centro di riferimento regionale per la genetica oncologica nel piano sanitario regionale 1999-2001.

per gli per il pubblico e i pazienti